Anomalies de l’hémostase et tests biologiques

Résumé. – Différentes circonstances de découverte d’une diathèse hémorragique chez un patient
mènent à un interrogatoire et un examen clinique. Ils doivent être complétés par des tests biologiques
spécialisés afin de caractériser l’étiologie. Les pathologies de l’hémostase primaire relèvent de plusieurs
mécanismes : altérations de la paroi vasculaire, perturbations quantitatives et/ou qualitatives des
plaquettes, maladie von Willebrand constitutionnelle ou acquise. Les circonstances de survenue d’un
syndrome hémorragique sont importantes à connaître. En fait, il s’agit le plus souvent d’une découverte
fortuite lors du bilan classique d’hémostase.
Nous envisageons les altérations biologiques pouvant être responsables d’un syndrome hémorragique
clinique.

Mots-clés : hémostase, coagulation, anticoagulant circulant, maladie von Willebrand, hémorragie,
hémophilie, coagulation intravasculaire disséminée.

Pathologie de l’hémostase primaire
CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE
En présence d’un syndrome hémorragique clinique, cinq
caractères, associés ou non, doivent être recherchés :
– le mode d’apparition : saignements spontanés ou déclenchés par
un traumatisme minime (choc léger ou piqûre intramusculaire) ;
– la localisation : la répétition des saignements dans le même
territoire évoque plutôt une lésion locale, tandis que leur
apparition dans des territoires différents orientent vers une
diathèse hémorragique constitutionnelle ;
– l’aspect clinique : les saignements cutanéomuqueux à type de
purpura, pétéchies, ecchymoses ou épistaxis traduisent souvent
une anomalie de l’hémostase primaire ; les télangiectasies évoquent
la maladie de Rendu-Osler ;
– caractère récidivant ;
– existence d’antécédents familiaux.
INTERROGATOIRE
Il doit être conduit selon un protocole rigoureux et des
interrogatoires stéréotypés sont même disponibles. Il permet de
préciser plusieurs paramètres :
– les circonstances de survenue des saignements ;.
– leur nature : épistaxis précoces et prolongées, saignement
anormal à la chute des dents de lait, ménorragies, transfusions à la
suite d’un acte chirurgical banal, d’un accouchement ;
– l’existence d’épisodes hémorragiques importants après avulsion
dentaire ou amygdalectomie doit être systématiquement
recherchée ;
– la prise éventuelle concomitante d’un médicament antiagrégant
comme l’aspirine ou un autre anti-inflammatoire non stéroïdien.
L’enquête familiale doit être informative pour être utile au
diagnostic et une consanguinité éventuelle chez les ascendants doit
être recherchée (tableau I).
EXAMEN CLINIQUE
Il contribue à la distinction entre un simple saignement épisodique
et une authentique altération de l’hémostase. Il consiste à
rechercher et à caractériser les saignements externes. L’examen
général permet la mise en évidence éventuelle d’une affection
causale : adénopathies, splénomégalie, hémopathie, hépatopathie
(tableau II).
L’interrogatoire du patient et son examen clinique orientent en
grande partie les tests biologiques en vue du diagnostic. Si une
diathèse hémorragique est établie sur les données de
l’interrogatoire, un premier bilan associant temps de saignement
(TS), numération plaquettaire, temps de Quick (TQ), temps de
céphaline activé (TCA) est recommandé. Des examens spécialisés
sont réalisés en seconde intention devant la mise en évidence d’une
ou plusieurs anomalies.
Le TS est le seul test global de l’hémostase primaire réalisé in vivo.
Il faut reconnaître que la pratique du TS est de moins en moins
souvent systématique, en raison de sa fiabilité jugée insuffisante
par un nombre croissant de cliniciens. Un nouveau test serait plus
sensible pour détecter les causes les plus fréquentes d’altération de
l’hémostase primaire : la prise d’aspirine et la maladie von

Willebrand. Il s’agit de l’étude de la capacité fonctionnelle globale
plaquettaire évaluée sur sang total citraté par le PFA-100. Ce test
est mal nommé « TS in vitro », mais il permet de mimer
artificiellement les conditions d’une brèche artériolaire en
conditions de flux de manière, certes simple, mais son utilité dans
l’évaluation du risque hémorragique clinique demande encore à
être validée par des études élargies.

Pathologie de l’hémostase primaire
Les anomalies congénitales de l’hémostase primaire sont rares et
les altérations acquises sont de loin les plus fréquentes.
Il est classique de distinguer trois grands groupes d’affections :
– les altérations de la paroi vasculaire ;
– les perturbations quantitatives et/ou qualitatives des plaquettes ;
– la maladie von Willebrand constitutionnelle et les déficits acquis
en facteur von Willebrand.
ALTÉRATIONS DE LA PAROI VASCULAIRE
L’atteinte de la paroi capillaire peut provoquer un purpura qui
peut prendre l’allure de pétéchies (ponctuations), d’ecchymoses
plus ou moins étendues, ou de vibices (stries allongées).

L’origine est immunologique, infectieuse, ou le plus souvent
indéterminée ou idiopathique. Les facteurs plasmatiques, ainsi que
les fonctions plaquettaires, sont normaux. Les tests de fragilité
capillaire (signe du brassard à tension, ventouse) sont souvent
positifs, mais leur intérêt est en pratique très limité. L’examen
clinique suffit le plus souvent pour reconnaître la fragilité
capillaire. Le pronostic est fonction d’une éventuelle affection
concomitante.
Différentes formes de purpuras sont décrites :
– purpura par vascularite leucocytoclasique, siégeant aux
membres inférieurs, associé éventuellement à des myalgies, des
douleurs articulaires, un oedème et/ou une néphropathie, ou une
neuropathie périphérique. Le purpura résulte du dépôt de
complexes immuns circulants dans les vaisseaux du derme. Des
cryoglobulines peuvent être mises en évidence, le plus souvent
mixtes et rarement monoclonales. Le purpura rhumatoïde ou
syndrome de Schoenlein-Henoch (vascularite leucocytoclasique à
immunoglobulines [Ig] A) apparaît avant 15 ans, surtout chez les
garçons ;
– purpura fulminans méningococcique, de pronostic sévère,
souvent associé à une coagulation intravasculaire disséminée
(CIVD). Il doit être traité en urgence ;
– purpuras de diverses origines : vascularites septiques à germes
Gram positif ou Gram négatif, maladies éruptives (rougeole,
rubéole, scarlatine), maladie d’Osler, fragilité capillaire (sénile,
scorbut, corticothérapie prolongée).
ATTEINTE PLAQUETTAIRE

_Thrombopénies
La thrombopénie est la diminution de la numération plaquettaire
en dessous de 120 G/L.
Thrombopénies d’origine centrale
Elles relèvent le plus souvent d’une insuffisance médullaire globale
acquise, liée à une hémopathie (état préleucémique, leucémie
aiguë, aplasie, myélodysplasie...), ou d’origine toxique (sels d’or,
triméthoprime...). L’alcoolisme, les carences en vitamine B12 et en
acide folique peuvent être incriminés.
À l’observation du myélogramme, les mégacaryocytes sont absents
ou significativement réduits, associés à d’éventuelles anomalies des
autres lignées.
Les thrombopénies familiales avec un volume plaquettaire moyen
augmenté sont rapportées dans différents syndromes :
– syndrome des plaquettes grises, avec des plaquettes déficitaires
en leur contenu granulaire alpha ;

– syndrome de May-Hegglin, de transmission autosomique
dominante, souvent asymptomatique. Les leucocytes renferment
des inclusions bleutées aux extrémités effilées en navette (corps de
Döhle) ;
– syndrome d’Epstein, avec une thrombopénie profonde à grandes
plaquettes associée à une néphropathie (syndrome d’Alport) et à
une surdité de transmission ;
– syndrome de Montréal, de transmission autosomique
dominante ; le syndrome hémorragique est modéré et une
agrégation spontanée des plaquettes géantes est visible sur les
frottis sanguins.
Une altération constitutionnelle de la mégacaryopoïèse associe
thrombopénie et plaquettes de petite taille. Il s’agit du syndrome
de Wiskott-Aldrich, de transmission liée au chromosome X,
associant eczéma et infections répétées par déficit immunitaire.
L’amégacaryocytose avec agénésie radiale est exceptionnelle.
La thrombopénie familiale Paris-Trousseau est caractérisée par une
délétion du bras long du chromosome 11, un retard mental
modéré, une syndactylie et une dysmorphie faciale. Il existe de
nombreux micromégacaryocytes médullaires et les plaquettes
présentent une fusion de leur granules alpha.
Différents types de thrombopénies familiales de transmission
autosomique dominante et à volume plaquettaire normal ou
augmenté, par trouble de production, ont été rapportés (tableau III).
La confusion de diagnostic avec le purpura thrombopénique
idiopathique (PTI) est fréquente ; la possibilité de thrombopénie
familiale et constitutionnelle doit être évoquée grâce à une enquête
familiale rigoureuse, à l’absence de numération plaquettaire
normale dans les antécédents personnels et même parfois devant
l’inefficacité du traitement d’un PTI (corticothérapie,
veinoglobulines ou parfois splénectomie). Ce diagnostic différentiel
est donc important à ne pas méconnaître.
Thrombopénies périphériques
Les mécanismes responsables de thrombopénies périphériques sont
de trois types : hyperdestruction, anomalie de répartition
(hypersplénisme), hyperconsommation (coagulopathie
intravasculaire généralisée).

Le risque hémorragique ne semble important que pour une
numération plaquettaire inférieure à 50 G/L. La valeur
fonctionnelle des plaquettes joue un rôle essentiel et explique la
bonne tolérance clinique.
La thrombopénie doit être confirmée sur plusieurs examens afin
d’éliminer un éventuel artefact. L’observation du frottis après
coloration au May-Grünwald-Giemsa (recherche d’amas en
« queue de frottis ») et la numération sur des anticoagulants
différents permettent d’éliminer une pseudothrombopénie par
thromboagglutination plus fréquente en éthylène-diamine-tétraacétique
(EDTA). Il existe en effet des thromboagglutinines froides
actives à température ambiante et dépendantes de l’anticoagulant
qui sont capables de générer des agglutinats in vitro et dont l’effet
disparaît à 37 °C. Dans certains contextes inflammatoires, un
satellitisme plaquettaire peut être objectivé avec une adhésion des
plaquettes aux leucocytes responsables d’une fausse thrombopénie.
L’interrogatoire, l’examen clinique, la numération plaquettaire et
l’évaluation des volumes plaquettaires moyens, l’étude de la
coagulation, l’observation du frottis sanguin et du myélogramme
associé ou non à une étude histologique de la moelle, et/ou une
étude isotopique de la durée de vie plaquettaire en autologue,
permettent de mieux cerner l’étiologie de la thrombopénie, avant
de conclure au diagnostic de PTI, qui n’est qu’un diagnostic
d’exclusion.
Les étiologies d’une thrombopénie périphérique sont nombreuses :
– hypersplénisme : il faut bien entendu l’éliminer ;
– infectieuses : virales (rougeole, rubéole, mononucléose, hépatites,
infections à parvovirus ou cytomégalovirus, virus de
l’immunodéficience humaine [VIH]), bactériennes (septicémie,
CIVD), parasitaires (paludisme, toxoplasmose, leishmanioses) ;
– immunoallergiques : les thrombopénies induites par l’héparine
sont rares (incidence 0,1 à 3 % des patients traités), mais elles
entraînent des thromboses veineuses et/ou artérielles pouvant
engager le pronostic vital ;
– immunologiques : dans le lupus érythémateux aigu disséminé
ou autre collagénose, ou au cours d’une hémopathie lymphoïde, la
thrombopénie peut être associée à un anticoagulant circulant de
type antiprothrombinase et à des anticorps anticardiolipines ;
– microangiopathiques, dans le syndrome de Moschcowitz et le
syndrome hémolytique urémique de l’enfant ;
– post-transfusionnelles, par allo-immunisation du receveur qui
développe des anticorps antiplaquettaires. Rares, elles sont
observées surtout dans le post-partum après transfusion ;
– la CIVD implique la consommation des différents facteurs de la
coagulation et un syndrome de défibrination.
¦ Thrombopathies
Thrombopathies constitutionnelles
· Pathologies des récepteurs glycoprotéiques
– Dystrophie thrombocytaire hémorragipare de Bernard-Soulier.
La transmission est autosomique récessive. Au plan biologique, la
maladie se caractérise par une absence d’adhésion des plaquettes
au sous-endothélium vasculaire. Les plaquettes sont de grand
volume (12 à 15 fl), en nombre légèrement diminué. Le déficit en
récepteurs membranaires glycoprotéiques (GP)Ib-IX est démontré
sur électrophorèse bidimensionnelle et/ou par cytométrie en flux.
L’étude fonctionnelle in vitro confirme l’absence d’agglutination en
présence de ristocétine et de botrocétine, tandis que l’agrégation
induite par les autres agonistes classiques (thrombine, collagène)
est normale. La biologie moléculaire permet de mettre en évidence
des variants avec des mutations différentes.
– Thrombasthénie de Glanzmann.
Elle est aussi de transmission autosomique récessive. Le syndrome

hémorragique cutanéomuqueux peut s’estomper à l’âge adulte ;
toutefois, une anémie ferriprive fréquente peut témoigner de la
persistance de saignements occultes. La maladie est caractérisée
par une absence d’agrégation des plaquettes quel que soit
l’agoniste utilisé. Elle est liée à un déficit en sites d’amarrage du
fibrinogène : les complexes GPIIb-IIIa ou intégrines a2bb3 dont il
existe 40 000 à 80 000 copies par plaquette normale. Ce chiffre est
réduit à 20 % dans le type II, forme atténuée, et à 5 % dans le type
I, forme sévère, la plus fréquente. Il existe des variants où
l’anomalie du complexe est strictement qualitative. L’étude
fonctionnelle in vitro montre une activation plaquettaire limitée à
un changement de forme et réaction sécrétoire conservée avec une
libération d’adénosine triphosphate (ATP) pratiquement normale.
La rétraction du caillot est nulle. La biologie moléculaire permet
l’étude des anomalies génétiques associées (mutations ponctuelles).
En France, la maladie est le plus fréquemment observée chez les
Gitans, groupe ethnique à forte endogamie et/ou favorisée par la
consanguinité.
– Anomalie de la réponse au collagène.
Dans la population asiatique, une faible proportion de sujets est
déficiente en glycoprotéine GPIV (CD36), l’un des récepteurs du
collagène, sans conséquence clinique ni biologique. Des
observations ponctuelles de déficit en GPIa-IIa ou en GPVI ont
aussi été rapportées.
· Altérations des voies de signalisation plaquettaire
– Anomalies de la voie des prostaglandines (aspirin-like syndrome).
Dans les plaquettes, un déficit enzymatique de la cyclo-oxygénase
1 ou prostaglandine-H2 synthétase 1, enzyme constitutive, entrave
la synthèse du thromboxane A2.
– Anomalie de la réponse à l’adénosine diphosphate (ADP).
Elle est voisine, par ses caractères biologiques, de la thrombopathie
acquise induite par la ticlopidine ou le clopidogrel.
– Troubles de la microvésiculation.
Des cas d’anomalie de la génération de microparticules
plaquettaires, sans altération de l’activité prothrombinasique, ont
été rapportés.
· Pathologies des granules plaquettaires ou de leur sécrétion
– Déficit en granules denses : maladie du pool vide delta.
Le syndrome de Hermansky-Pudlak est de transmission
autosomique dominante, associé à un albinisme et à l’accumulation
de substance céroïde dans les cellules réticulohistiocytaires. Le
syndrome de Chediak-Higashi, de transmission autosomique
récessive, est associé à un albinisme partiel et des infections
récurrentes. L’évolution est marquée par des phases de thromboet
de leucopénie. Le syndrome de Wiskott-Aldrich est aussi
caractérisé par un déficit en granules denses.
– Déficit en contenu des granules alpha : maladie du pool vide alpha.
Il s’agit du syndrome des plaquettes grises (gray-platelet syndrome),
car ces granules apparaissent azurophiles au sein de la plaquette.
La transmission est autosomique dominante.
· Autres pathologies associant des anomalies des plaquettes et des
facteurs plasmatiques
– Maladie von Willebrand.
Le variant type 2B et la pseudomaladie von Willebrand sont
développées dans le chapitre correspondant.
– Anomalie du facteur V plaquettaire - thrombopathie Québec.
C’est un syndrome hémorragique clinique transmis sur le mode
autosomique dominant. Les plaquettes sont en nombre
relativement diminué, avec une absence de réponse à l’adrénaline,
un déficit en multimérine et une protéolyse exagérée des
constituants granulaires alpha (facteur V, thrombospondine,
fibrinogène, facteur de von Willebrand [FVW (VWF)], fibronectine
et P-sélectine). Le déficit en facteur V plaquettaire serait
responsable de la diminution de la formation du complexe
prothrombinase à la surface plaquettaire, entraînant une réduction
de ses propriétés procoagulantes. La dissociation entre l’élévation
significative des produits de dégradation du fibrinogène et des
taux normaux de D-dimères semble un bon test de dépistage en
cas d’absence de réponse plaquettaire à l’adrénaline. Une autre
particularité clinique de cette thrombopathie est l’absence
d’efficacité des transfusions plaquettaires pour contrôler les
épisodes hémorragiques.
– Syndrome de Scott.
Les plaquettes présentent une anomalie d’exposition des
phospholipides membranaires conduisant à un défaut d’activation
de la coagulation plasmatique (ralentissement de la cinétique
d’activation de la thrombine). Le test de consommation de la
prothrombine permet aisément d’évaluer l’activité coagulante des
plaquettes en mesurant la prothrombine résiduelle qui doit être
normalement inférieure à 10 %. Le mode de transmission est
autosomique récessif.
Thrombopathies acquises
Elles sont très fréquentes et bien souvent découvertes fortuitement.
Le caractère acquis est à évoquer devant l’absence d’antécédents
hémorragiques personnels ou familiaux signalés lors de
l’interrogatoire.
Les médicaments sont le plus fréquemment à l’origine de ces
altérations fonctionnelles plaquettaires avec en premier lieu, les
anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l’aspirine (souvent en
automédication), puis les antiagrégants comme la ticlopidine ou le
clopidogrel. La liste des thrombopathies iatrogènes est bien
entendu non exhaustive et on peut citer les antibiotiques
(pénicilline, céphalosporines), les diurétiques, les inhibiteurs
calciques, certaines chimiothérapies, les anesthésiques, les
antidépresseurs tricycliques, le dextran, les hypolipémiants, et
même l’alcool.
D’authentiques pathologies peuvent entraîner des perturbations
secondaires de la réponse plaquettaire :
– syndromes myéloprolifératifs et préleucémiques ;
– dysglobulinémies ;
– myélodysplasies ;
– insuffisances rénales chroniques ;
– contextes postopératoires, surtout la circulation extracorporelle ;
– valvulopathies cardiaques ;
– maladies auto-immunes avec des autoanticorps dirigés contre les
glycoprotéines membranaires ;
– hépatopathies chroniques.
Leur diagnostic est difficile et doit être effectué par des laboratoires
spécialisés.
_Thrombocytoses et thrombocythémies
La thrombocytose est l’augmentation secondaire de la numération
plaquettaire au-dessus de 500 G/L notée à plusieurs examens
biologiques successifs.
La thrombocythémie est l’augmentation primitive de la production
plaquettaire dans le cadre d’un syndrome myéloprolifératif.
Thrombocytoses réactionnelles
· Thrombocytoses postsplénectomie
Physiologiquement, la rate sécrète un régulateur hormonal de la
production médullaire de plaquettes, et séquestre 20 à 30 % des
plaquettes circulantes. La numération s’élève 2 jours après une

splénectomie jusqu’à 1 000 G/L en 7 à 15 jours, puis régresse en
1 à 2 mois (voire 6 mois) pour se stabiliser généralement entre 500











et 700 G/L. En dessous de 600 G/L, aucune thérapeutique
antiagrégante plaquettaire n’est habituellement envisagée.
· Thrombocytoses secondaires en dehors de la splénectomie
Les causes sont de diverses origines : anémie, hyposidérémie,
réactions inflammatoires, sécrétion d’une substance thrombopoïétine-
like par certaines tumeurs.
Une thrombocytose persistante, confirmée par des numérations
successives, peut être révélatrice ou accompagne les cancers (30 à
40 % des cas), les maladies infectieuses aiguës ou chroniques et
autres pathologies inflammatoires (17 à 30 % des cas).
Thrombocythémies
Elles accompagnent les syndromes myéloprolifératifs : polyglobulie
de Vaquez, leucémie myéloïde chronique, splénomégalie myéloïde
ou thrombocythémie essentielle elle-même.
La numération plaquettaire est parfois très élevée (jusqu’à
3000 G/L). Elle résulte d’une atteinte monoclonale de la cellule
souche multipotente. Dans la moelle, les mégacaryocytes sont
souvent dystrophiques. Des lésions ischémiques des extrémités, en
rapport avec des oblitérations artériolaires par les thrombi
plaquettaires, sont assez souvent observées.
Dans plus de la moitié des thrombocythémies essentielles, une
thrombopathie acquise est observée, se traduisant par des
altérations de l’agrégation évocatrices : absence de réponse à
l’adrénaline, changement de forme important avant l’agrégation
au collagène, trouble de la réaction sécrétoire. L’allongement du
TS et les manifestations hémorragiques sont en revanche
inconstants.
MALADIE VON WILLEBRAND
C’est la plus fréquente des anomalies constitutionnelles de
l’hémostase, définie par une altération quantitative ou qualitative
du VWF. La transmission est autosomique, le plus souvent
dominante. La forme grave (type 3) et certains variants
moléculaires ont une transmission récessive. La prévalence chez
les hétérozygotes se situe entre 0,6 et 1 %.
Les hémorragies sont muqueuses (gingivorragies, épistaxis...) et
cutanées (ecchymoses). Elles sont fréquentes en postopératoire.
Chez les enfants, les saignements post-traumatiques de la cavité
buccale et les hémorragies amygdaliennes spontanées sont
caractéristiques. La tendance hémorragique s’estompe avec l’âge.
Les ménorragies de la jeune femme sont améliorées par la
contraception orale oestroprogestative.
Trois types de la maladie sont reconnus et la classification est
présentée dans les tableaux IV et V.
Pathologies hémorragiques
de la coagulation
Ces tests globaux d’une phase de la cascade enzymatique assurant
la constitution du caillot permettent l’exploration de la majorité
des facteurs participants. Ainsi, l’allongement anormal de ces
temps de coagulation évoque une anomalie dont le mécanisme doit
être précisé par des études plus approfondies.
Nous nous limiterons aux altérations biologiques pouvant être
responsables d’un syndrome hémorragique clinique, car les
anomalies responsables d’un risque accru de thrombose ont été
envisagées dans un autre chapitre de ce volume.
DÉFICITS CONSTITUTIONNELS
Ils sont peu fréquents. Leur gravité est liée au facteur en cause et à
la profondeur du déficit qui peut être parfois combiné.
En effet, chaque test de coagulation, TQ, TCA, temps de thrombine
(TT), explore une partie de la série de réactions enzymatiques
constituant la coagulation plasmatique.
_ Déficit en facteur II
Il s’agit du déficit en facteur de la coagulation le plus rare. Sa
transmission est autosomique récessive. Il peut en effet exister des
déficits quantitatifs (hypoprothrombinémie), ou qualitatifs
(dysprothrombinémie), ou mixtes. Les sujets hétérozygotes sont
asymptomatiques et les manifestations hémorragiques des patients
homozygotes sont relativement modestes, avec des hémorragies
surtout postopératoires. Un déficit acquis doit être éliminé, tel que
les autoanticorps associés aux anticoagulants circulants de type
lupus ou au syndrome des antiphospholipides. Les colles
biologiques avec de la thrombine bovine peuvent aussi être
responsables de l’apparition d’anticorps de réactivité croisée.

Seul, en cas de déficit sévère, l’apport de concentrés de
prothrombine est nécessaire pour maintenir un taux plasmatique
compris, en activité chronométrique, entre 30 et 50 %.
_Déficit en facteur XIII
Le facteur stabilisant de la fibrine est une protéine plasmatique
ayant une activité transamidasique dont le déficit constitutionnel
est exceptionnel et de transmission autosomique récessive. Seuls
les homozygotes sont symptomatiques, avec des phénomènes
hémorragiques dès la chute du cordon ombilical et des hématomes
profonds. Des troubles de cicatrisation sont particuliers à ce déficit.
Le diagnostic est basé sur le dosage du facteur XIII. Des
autoanticorps anti-XIII ont été rapportés dans la littérature surtout
après traitement prolongé par isoniazide. Des déficits acquis sont
décrits dans certains purpuras rhumatoïdes.
Il faut moins de 5 % de facteur XIII pour assurer l’hémostase
physiologique.
_ Déficit en fibrinogène
Il est classique de distinguer les déficits qualitatifs ou
dysfibrinogénémies et les déficits quantitatifs ou hypofibrinogénémies.
En fait, il existe aussi des hypodysfibrinogénémies.
L’afibrinogénémie est exceptionnelle et elle est de transmission
autosomique récessive. Elle peut être évoquée en période
périnatale avec des ecchymoses faciles, des hémorragies
cutanéomuqueuses, des saignements prolongés postchirurgicaux.
Le diagnostic est envisagé devant des temps de coagulation
globaux incoagulables et parfaitement corrigés par l’apport de
plasma normal en parties égales. Le fibrinogène est indosable, alors
que les autres cofacteurs sont normaux. La substitution par des
concentrés de fibrinogène sécurisés pour assurer un taux
plasmatique aux environs de 1g/L est préconisée en période
périopératoire ou hémorragique. L’apparition d’alloanticorps est
décrite dans ces contextes.
L’hypofibrinogénémie est de transmission autosomique dominante
ou récessive. En fait, le contexte clinique est lié au degré du déficit.
La dysfibrinogénémie est relativement plus fréquente, avec de
nombreuses familles rapportées dans la littérature. De transmission
autosomique dominante, elle est, dans la plupart des cas,
asymptomatique et de découverte fortuite. Elle est responsable,
dans près de 10 % des cas, de manifestations hémorragiques
modérées surtout provoquées et postopératoires (variants Fg Metz
ou Fg Détroit). Dans moins de 20 % des cas, elle est associée à des
épisodes thrombotiques veineux ou artériels, sans que la preuve
formelle de sa responsabilité soit établie. L’étude en biologie
moléculaire permet d’identifier la mutation en cause et de mieux
connaître la relation complexe entre les anomalies de structure et
la symptomatologie clinique.
 Déficits associés
En facteurs V et VIII
Ce déficit combiné serait la conséquence d’une seule anomalie
génique et serait responsable d’hémorragies provoquées et de
saignement cutanéomuqueux.
En facteurs II, VII, IX et X
Cette combinaison est le plus souvent le résultat d’un trouble du
métabolisme de la vitamine K acquis par ictère rétentionnel, sprue,
maladie coeliaque ou résection intestinale étendue. Il est rarement
constitutionnel. Il faut donc envisager une enquête digestive et
métabolique plus large pour mettre en évidence les raisons d’un
déficit fonctionnel des enzymes hépatiques responsables de la
gamma carboxylation des facteurs de la coagulation, entraînant
ainsi la génération de protéines induites en l’absence ou par un
antagoniste de la vitamine K (proteins induced by vitamin K
antagonist or absence) [PIVKA].
INSUFFISANCE HÉPATOCELLULAIRE
En cas d’hépatopathie, les anomalies sont souvent complexes et
multiples. Elles peuvent résulter d’une atteinte vasculaire ou d’un
hypersplénisme avec hypertension portale ou même d’une atteinte
posthépatique avec des troubles de synthèse ou d’une
coagulopathie de consommation aboutissant à des tableaux
biologiques hétérogènes et de sévérité variable. Les premiers
facteurs atteints sont ceux dont la demi-vie est la plus courte,
comme les facteurs VII et X, les protéines S et C. En cas d’atteinte
parenchymateuse plus importante, il apparaît alors une diminution
des taux de facteur V et de fibrinogène, puis d’antithrombine et de
plasminogène et de plasminogen activator inhibitor (PAI). Des
anomalies qualitatives peuvent être associées avec des
dysfibrinogénémies ou des dysplasminogénémies.
INHIBITEURS : ANTICOAGULANTS SPÉCIFIQUES
_ Anti-VIII
Ce sont les plus fréquemment retrouvés dans un contexte
dysimmun comme le lupus érythémateux disséminé ou la
polyarthrite rhumatoïde, les hémopathies malignes, le diabète, les
traitements antibiotiques et le post-partum. Ils sont, dans la moitié
des cas, d’origine idiopathique, sans étiologie retrouvée.
Leur nature IgG est fréquente et plus rarement IgM ou IgA. Chez
près de 90 % des patients, la symptomatologie fonctionnelle est
hémorragique grave : hématomes profonds, rétropéritonéaux,
intracérébraux, avec un pronostic réservé (20 % de décès). Le
diagnostic est suspecté sur un allongement significatif du TCA
isolé, non corrigé par l’apport de plasma témoin en parties égales.
Les taux de facteur VIII coagulant sont effondrés. Le titre de
l’inhibiteur doit être déterminé, correspondant à l’inverse de la
dilution permettant d’obtenir 50 % d’activité de VIII résiduel.
_Anti-IX
Plus rares que les précédents, ils sont rencontrés dans diverses
pathologies auto-immunes, virales, inflammatoires, de surcharge,
ou même le post-partum. Il s’agit généralement d’IgG dont la
recherche et le titrage sont effectués comme pour l’anti-VIII.
_ Anti-Willebrand
Les maladies de Willebrand acquises sont décrites dans les
dysglobulinémies, les syndromes lymphoprolifératifs ou
myéloprolifératifs, les pathologies auto-immunes, les cancers, les
dysthyroïdies, le diabète... En fait, les mécanismes sont divers :
– adsorption sélective des complexes VIII-VWF sur les cellules
tumorales ;
– constitution de complexes immuns avec la dysglobuline, avec
une clairance accrue ;
– protéolyse accélérée du VWF par les enzymes leucocytaires ;
– anomalie de synthèse des formes multimériques du VWF.
Au plan biologique, on retrouve tous les critères de la maladie de
Willebrand. La prise en charge repose sur un traitement étiologique
indispensable (chimiothérapie, hormonothérapie...) et la
plasmaphérèse associée parfois à la perfusion de concentrés de
FVW permettent de contrôler le syndrome hémorragique.
_ Anti-V
Les contextes cliniques sont divers : cancers, entéropathies,
dysglobulinémies, infection, antibiothérapie, colle biologique
hémostatique (associée à une antithrombine). Le syndrome
hémorragique est variable selon les sujets et dépendrait de la
persistance d’un pool plaquettaire de facteur V.
_Antithrombine
Ces inhibiteurs ont été rapportés dans les suites d’interventions
chirurgicales utilisant des colles hémostatiques contenant de la

thrombine bovine. Ces anticorps de type IgG le plus souvent sont
dirigés contre la thrombine humaine dans près de la moitié des
cas. Le diagnostic repose sur l’allongement du TT, non corrigé par
l’apport de plasma témoin et normal en présence de thrombine
humaine.
_ Autres inhibiteurs
Des anti-II ont été rapportés dans le lupus érythémateux disséminé
ou dans les syndromes lymphoprolifératifs. Ainsi, près des trois
quarts des patients ayant un anticoagulant circulant de type lupus
ont des complexes immuns et parfois un authentique déficit associé
en prothrombine responsable, rarement, d’un syndrome
hémorragique clinique.
Des anti-VII sont aussi décrits chez des patients cancéreux ou
atteints par le VIH.
Un anti-X est rarement rapporté dans des circonstances analogues.
Au cours de l’amylose, la substance amyloïde, tel un inhibiteur
extraplasmatique, fixe le facteur Stuart et génère un véritable
déficit.
Des anti-XI, comme les anti-XII et les antiprékallicréines, sont
retrouvés dans les maladies auto-immunes ou les collagénoses. Ils
ne sont pas inducteurs de complications hémorragiques.
Des inhibiteurs du fibrinogène et de la fibrinoformation ont été
rapportés dans des contextes dysimmuns ou certains syndromes
lymphoprolifératifs. Ils sont aussi décrits dans les déficits
constitutionnels. Ils peuvent ainsi empêcher la polymérisation des
monomères de fibrine (antipolymérases du myélome).
Les anti-XIII sont exceptionnels, survenant en cas de déficit
constitutionnel ou lors d’un traitement par isoniazide ou
pénicilline.
SYNDROMES DE DÉFIBRINATION
Les coagulopathies de consommation ou CIVD sont rencontrées
dans de nombreux contextes pathologiques et sont caractérisées
par une diminution de la concentration de fibrinogène et des autres
facteurs de la coagulation, avec une génération accrue de
thrombine et une activation importante de la fibrinolyse. Les
fibrinogénolyses primitives sont exceptionnelles avec un syndrome
de défibrination exclusif. Les étiologies des CIVD sont très
nombreuses (tableau VI). Sur le plan étiopathogénique, plusieurs
facteurs sont impliqués. La libération de grandes quantités de
facteur tissulaire à partir des lésions parenchymateuses, et même à
partir des cellules mononucléées, constitue le détonateur de la
cascade de la coagulation. Certains organes sont particulièrement
riches : cerveau, prostate, utérus et poumon. Les lésions de
l’endothélium vasculaire sont aussi responsables d’une hypoxie
majorant la souffrance cellulaire et générant d’importantes
quantités de radicaux libres (syndromes d’écrasement,
traumatismes étendus, néoplasie). Les agents agresseurs
endothéliaux sont multiples : complexes immuns, endotoxines,
acidose, enzymes granulaires leucocytaires (élastases, protéases).
Des CIVD sont aussi décrites dans les hémangiomes géants
(syndrome de Kasabach-Merritt).
La consommation des différents facteurs de la coagulation et la
mise en jeu des systèmes de régulation aboutissent à un
dépassement des moyens de contrôle. Ce véritable orage vasculaire
est caractérisé au plan clinique par la coexistence de saignements
en « nappe », surtout en contexte chirurgical, ou cutanéomuqueux
avec des ecchymoses en « carte de géographie », d’hémorragies aux
points de ponction.
Les manifestations cliniques thrombotiques de la microcirculation
entraînent ainsi des comas neurologiques, une insuffisance rénale
par nécrose corticale, une détresse respiratoire, des ulcérations
digestives multiples, des ischémies distales des membres. Le
diagnostic biologique doit s’attacher à évaluer :
– l’hyperconsommation par l’allongement des temps de
coagulation globaux (TQ, TCA, TT) et le déficit plus ou moins

profond en facteurs (fibrinogène, V, VIII, II), la thrombopénie
souvent marquée, et même la diminution significative des
inhibiteurs physiologiques comme l’antithrombine ;
– l’activation de la fibrinolyse réactionnelle par l’accélération de
l’activité fibrinolytique globale et un raccourcissement significatif
du temps de lyse du caillot de sang total ou d’euglobulines (test
de Fearnley ou de von Kaulla). On a également une diminution
des taux de plasminogène plasmatique (tableau VII) ;
– la mesure des D-dimères, fragments spécifiques de la fibrine
stabilisée par agglutination de particules de latex et qui sont élevés
et qui sont élevés ;
– la génération de complexes solubles issus de l’association de
monomères de fibrine avec des molécules de fibrinogène ou des
fragments de dégradation de la fibrine et/ou du fibrinogène
empêchant ainsi la polymérisation de la fibrine.
Un véritable score de la CIVD peut être établi sur les critères
biologiques et cliniques pour évaluer la sévérité et l’évolution de
ce syndrome complexe (tableau VIII).
Le traitement essentiel est avant tout étiologique après avoir
déterminé la cause de cette coagulopathie disséminée. Il est bien
entendu associé à la correction ponctuelle par un traitement
symptomatique visant à compenser les pertes (plasma frais congelé
sécurisé, fibrinogène, plaquettes), modérer l’hypercoagulabilité
(concentrés d’antithrombine, héparine). Les antifibrinolytiques
(acide tranexamique, aprotinine) sont réservés au traitement des
fibrinogénolyses primitives.
HÉMOPHILIE
L’hémophilie A (déficit en facteur VIII) touche un cas sur 5 000 et
l’hémophilie B (déficit en facteur IX) 1 cas sur 30 000 naissances de
sexe masculin

Elle est de transmission récessive liée au sexe. Les femmes sont
donc seulement conductrices et les hommes atteints cliniquement.
Les progrès des techniques de biologie moléculaire ont permis une
approche plus simple et rapide de l’étude des gènes
correspondants et la détection de près de 95 % des anomalies
ponctuelles en se limitant aux zones d’intérêt.
En fait, de nombreuses anomalies du gène du facteur VIII sont
actuellement recensées (120 délétions partielles ou totales, plus de
170 mutations ponctuelles) et l’atteinte de l’intron 22 serait
responsable de la moitié des hémophilies A sévères. Plus de
800 anomalies sont également rapportées pour le gène du facteur
IX, avec essentiellement des mutations ponctuelles.
La sévérité de la maladie est liée au taux résiduel de facteur
correspondant. Il semble que la fréquence des accidents
hémorragiques diminue avec l’âge (tableau IX).
Les femmes conductrices ont généralement un taux compris entre
15 et 50 %.

Cliniquement, le syndrome hémorragique est caractérisé par sa
survenue post-traumatique minime, avec essentiellement des
hémarthroses, localisées surtout aux genoux ou aux coudes, et des
hématomes profonds musculaires. Elles apparaissent donc au
moment de la marche, lorsque l’enfant « quitte les bras de sa
mère ». Une circonstance à ne pas négliger est l’hémorragie lors
d’une circoncision, d’une extraction dentaire, ou d’une
amygdalectomie. En cas d’absence de prise en charge effective et
de récidives, l’évolution fonctionnelle articulaire est péjorative,
avec un enraidissement, une amyotrophie importante, et un
pronostic fonctionnel invalidant.
Le diagnostic est donc important sur les bases d’un bilan
biologique avec dosage des facteurs VIII et IX, une enquête
familiale après l’interrogatoire informatif sur les antécédents,
l’existence d’une éventuelle consanguinité, l’établissement d’un
arbre généalogique. La prise en charge par un centre expert est
indispensable pour l’éducation du patient, le conseil génétique, et
surtout pour le diagnostic prénatal.

Références
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disorder with isolated prolonged bleeding time and deficiency of platelet microvesicle generation.
Br J Haematol 1997 ; 96 : 458-463
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and clinical practice. Philadelphia : JB Lippincott, 1994
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patients with storage pool deficiency, glycoprotein IIbIIIa deficiency or impaired platelet
coagulant activity: a comparison with Scott syndrome. Blood 1997 ; 89 : 1599-1611

Ismaël Elalamy : Maître de conférences des Universités, praticien hospitalier.
Chantal Lecrubier : Attachée.
Meyer-Michel Samama : Professeur émérite.
Service d’hématologie biologique, Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris cedex 04,
France.