Angiopathies diabétiques

Résumé.– Le diabète se définit par une hyperglycémie chronique responsable de complications de
microangiopathie, avec une corrélation pratiquement linéaire entre l’hyperglycémie et les taux
d’apparition et d’aggravation de la rétinopathie, à partir d’un seuil glycémique se situant autour de1,40
g/L. Toutefois, une fois sur deux, malgré l’existence d’une rétinopathie sévère témoignant d’un mauvais
équilibre glycémique, le diabète ne se complique pas de glomérulopathie. Il existe en effet des facteurs
génétiques et d’environnement favorisant la survenue de la glomérulopathie diabétique. Si le diabète
multiplie par deux à six le risque d’athérosclérose, la relation est ici plus complexe, variable avec le
territoire vasculaire concerné et avec la prévalence de l’athérosclérose dans la population non diabétique
du pays, et surtout fonction de l’association aux autres facteurs de risque. On peut reconnaître deux
situations cliniques à haut risque vasculaire : d’une part, le diabète compliqué de glomérulopathie et ce
dès le stade de microalbuminurie, d’autre part le diabète avec syndrome d’insulinorésistance
métabolique compliquant une obésité androïde associant volontiers hypertension artérielle, et
dyslipoprotéinémie. Si la prévention de la microangiopathie passe par une optimisation du traitement
hypoglycémiant, la prévention de la macroangiopathie suppose une prise en charge globale de
l’ensemble des facteurs de risque vasculaire.

Introduction
Le diabète regroupe différentes maladies dont l’unicité tient à
l’hyperglycémie chronique et à ses complications caractéristiques de
microangiopathie : rétinopathie, glomérulopathie, neuropathie. De
fait, la définition du diabète est singulièrement restrictive, se limitant
aux hyperglycémies chroniques à risque de rétinopathie, soit des
glycémies égales ou supérieures à 1,40 g/L à jeun ou supérieures ou
égales à 2 g/L à la deuxième heure de l’hyperglycémie provoquée orale
(HGPO). Certains proposent actuellement de revoir cette définition
en conservant la valeur seuil de 2 g/L à la deuxième heure de
l’HGPO mais en abaissant le seuil glycémique à jeun à 1,25 g/L
(plasma veineux glucose oxydase) pour améliorer la concordance
entre les deux termes. Quoi qu’il en soit, la définition actuelle ne
prend pas en compte l’étiopathogénie des diabètes bien que des
progrès importants aient été réalisés en ce qui concerne le diabète
insulinodépendant auto-immun et divers diabètes monogéniques
(diabète MODY, diabète mitochondrial, etc). Surtout, cette définition
fait l’impasse sur le risque de macroangiopathie, bien que 75 % des
diabétiques meurent d’accident cardiovasculaire.
Nous verrons donc la nature de la corrélation entre l’hyperglycémie
chronique et, d’une part, la microangiopathie, d’autre part, la
macroangiopathie.
Microangiopathie diabétique
Les études thérapeutiques prospectives randomisées de
Stockholm [15] et du Diabetes control and complications trial research
group (DCCT) [23] ont permis de démontrer la responsabilité de
l’hyperglycémie dans la survenue et l’aggravation des
complications de microangiopathie du diabète insulinodépendant.
De façon convergente, ces deux études ont permis d’établir la
relation entre l’hyperglycémie chronique définie par l’HbA1c et le
risque d’apparition ou d’aggravation de la rétinopathie.
Globalement, une diminution de 1 % de l’HbA1c (pour une
normale de 4 à 6%) correspond à une diminution du risque de
rétinopathie de 30 %. Toutefois, persiste un débat [25, 11] pour savoir
si la corrélation entre la microangiopathie et l’hyperglycémie est
de type exponentielle, avec un continuum à partir des valeurs
normales d’HbA1c, ou s’il existe un seuil à risque. Plusieurs études
situent ce seuil autour de 1,50 à 1,60 g/L de glycémie moyenne,
soit une HbA1c autour de 7,5 %. Ce débat est en partie biaisé, car
on sait aujourd’hui qu’il existe, in vivo comme in vitro, une
véritable mémoire de l’hyperglycémie chronique susceptible
d’induire à retardement des lésions cellulaires malgré le retour à
un milieu normoglucosé, les lésions rétiniennes pouvant donc
apparaître secondairement après une période transitoire
d’hyperglycémie. On estime, bien que la preuve fasse défaut, que
le seuil glycémique à risque de rétinopathie est également celui à
risque de glomérulopathie, et de neuropathie. Et en attendant des
résultats de l’étude anglaise UKPDS, la communauté
diabétologique est convaincue qu’il en va de même en ce qui
concerne le diabète non insulinodépendant, bien que les modalités
de l’optimisation thérapeutique restent ici à définir [24].

L’étude prospective randomisée du DCCT a confirmé les résultats
d’études antérieures qui avaient montré un risque d’aggravation
initiale de la rétinopathie ou de la neuropathie lors de
l’amélioration rapide de l’équilibre métabolique. Cette aggravation
transitoire semble se faire sur le mode ischémique avec apparition
au niveau de la rétine de nodules cotonneux secondaires à une
obstruction artériolaire et développement éventuel d’une
polyneuropathie ou d’une mononeuropathie aiguë, parfois
spectaculaire mais pratiquement toujours réversible. L’hypothèse
le plus communément avancée pour expliquer cette aggravation
initiale transitoire, est celle d’une chute brusque du flux sanguin
capillaire entraînée par le retour à la normoglycémie, provoquant
l’occlusion de vaisseaux malades [23].
PHYSIOPATHOLOGIE [8]
_ Hyperglycémie chronique
Elle est en effet responsable de perturbations précoces de la
microcirculation avec sur le plan fonctionnel :
– une augmentation du débit, de la pression et de la perméabilité
capillaires, secondaires à une sécrétion accrue de prostaglandines
PGE2, PGI2 et de monoxyde d’azote (NO). Toutefois, au niveau
des nerfs, l’oedème endoneural dû à l’hyperperméabilité serait
responsable d’un défaut de la circulation capillaire endoneurale
avec développement d’une ischémie chronique expliquant la
résistance paradoxale à l’ischémie observée très précocement au
cours de la neuropathie diabétique ;
– une perte de l’autorégulation hémodynamique avec vasoplégie
artériolaire d’amont. Cette vasodilatation pourrait être secondaire
au niveau de la rétine à une situation métabolique de
pseudohypoxie tissulaire avec production de radicaux libres de
l’oxygène. Elle s’expliquerait, au niveau du glomérule rénal, par
l’augmentation de la réabsorption glucosodée tubulaire proximale.
Quoi qu’il en soit, cette vasodilatation avec perte de
l’autorégulation hémodynamique explique le retentissement sur la
microcirculation de l’hypertension artérielle ;
– une tendance thrombogène avec notamment une augmentation
du facteur de Willebrand synthétisé par les cellules endothéliales
et une augmentation de la viscosité sanguine parallèle à
l’augmentation du fibrinogène responsable en particulier d’une
hyperagrégabilité érythrocytaire.
_Histologie
Au niveau histologique, les premières lésions observées sont de
deux types :
– d’une part la mort des péricytes, cellules de soutien enchâssées
dans la paroi des capillaires et communiquant avec les cellules
endothéliales. Ces cellules dérivent histologiquement des cellules
musculaires lisses et ont des propriétés contractiles. Elles
assureraient le maintien du tonus capillaire et contrôleraient la
prolifération des cellules endothéliales. Notons qu’au niveau des
capillaires musculaires, on compte un péricyte pour dix cellules
endothéliales, alors qu’au niveau de la rétine, on trouve un péricyte
pour une ou deux cellules endothéliales. La mort des péricytes
aurait donc des conséquences importantes sur le tonus des
capillaires rétiniens et la prolifération des cellules endothéliales ;
– d’autre part, une synthèse accrue de la matrice extracellulaire
(collagène, fibronectine, laminine) avec épaississement de la
membrane basale et expansion du mésangium glomérulaire. Cette
augmentation de synthèse protéique, par les cellules endothéliales
rétiniennes et les cellules mésangiales rénales, semble être
secondaire à l’augmentation du glucose intracellulaire provoquant
une glycosylation protéique susceptible de modifier l’expression
génique. En effet, cette dérégulation de la synthèse de la matrice
extracellulaire, provoquée par une culture initiale en milieu enrichi
en glucose, persiste après plusieurs passages cellulaires en milieu
normoglucosé. Il existerait donc une véritable mémoire génique de
l’hyperglycémie. De plus, l’accumulation de matrice extracellulaire
s’expliquerait par un défaut de catabolisme par les
métalloprotéases.
_ Biochimie
Sur le plan biochimique [13], on ne connaît pas encore les mécanismes
liant l’hyperglycémie aux perturbations fonctionnelles et
histologiques observées. Toutefois, il est intéressant de remarquer
que les tissus cibles de la microangiopathie diabétique se
caractérisent par une pénétration libre du glucose intracellulaire si
bien que le taux de glucose intracellulaire reflète le taux de glucose
extracellulaire. Cette hyperglycocytie entraînerait une augmentation
des voies métaboliques non insulinodépendantes du glucose. Deux
voies sont tout particulièrement incriminées : la voie du sorbitol
d’une part, et la glycation protéique non enzymatique d’autre part.
– La voie du sorbitol-fructose pourrait être responsable d’une
pseudohypoxie métabolique (augmentation du rapport
NADH/NAD, augmentation du rapport lactate/pyruvate) et d’une
diminution de la NaK-ATP-ase. Elle pourrait être à l’origine de la
mort précoce des péricytes rétiniens riches en enzymes contrôlant
cette voie métabolique : l’aldose réductase.
– La glycation protéique serait donc non seulement extracellulaire
mais aussi et peut-être surtout intracellulaire. Elle serait
responsable de la perturbation d’un certain nombre d’activités
enzymatiques telles que la NaK-ATP-ase, mais surtout d’une
modification de l’expression génique avec notamment
augmentation de la synthèse de collagène.
La voie du sorbitol peut être inhibée par les inhibiteurs de l’aldose
réductase et la glycation protéique par l’aminoguanidine. Les
études animales ont donné des résultats très encourageants. Les
études chez l’homme, avec les inhibiteurs de l’aldose réductase,
ont été plutôt décevantes et l’aminoguanidine semble être à
l’origine d’effets secondaires obérant les essais cliniques humains.
FACTEURS MODULATEURS
(PROTECTEURS OU AGGRAVANTS) [8]
La responsabilité de l’hyperglycémie chronique est en faveur d’une
théorie métabolique uniciste. Cependant, la constitution des lésions
est étroitement dépendante de la spécificité tissulaire. Il existe donc
des facteurs locaux ou généraux, aggravants ou protecteurs,
expliquant d’une part la discordance parfois observée entre
l’équilibre métabolique et la survenue des complications, et d’autre
part la dissociation fréquente des complications de rétinopathie,
de glomérulopathie et de neuropathie.
– L’hypertension artérielle est un facteur aggravant essentiel pour
la glomérulopathie diabétique mais aussi pour la rétinopathie et la
neuropathie diabétiques.
En cas de microangiopathie diabétique, on cherche donc à obtenir
une pression artérielle inférieure à 130/85 mmHg. Les inhibiteurs
de l’enzyme de conversion (IEC) auraient un bénéfice particulier en
raison de leur action sur la pression hydrostatique transcapillaire.
En réalité, cet avantage n’a été démontré que pour le développement
de la glomérulopathie diabétique de type I, mais il n’est pas établi
pour la glomérulopathie diabétique du diabète de type II, et encore
moins pour la rétinopathie et la neuropathie, malgré quelques
observations cliniques et des expérimentations animales.
Quoi qu’il en soit, les IEC ont apporté un argument important à la
théorie hémodynamique de la microangiopathie diabétique qui fait

de l’hyperdébit-hyperpression-hyperperméabilité capillaires le
mécanisme fondamental de la microangiopathie diabétique. En
faveur de cette théorie hémodynamique, on peut également retenir
le caractère protecteur vis-à-vis de la microangiopathie diabétique,
d’une sténose athéromateuse de l’artère rénale ou de l’artère
ophtalmique.
– le glaucome primitif (en entraînant une augmentation de la
pression interstitielle ?) et la myopie sévère (en entraînant une
diminution des besoins en oxygène de la rétine ?) sont des facteurs
protecteurs reconnus de la rétinopathie diabétique sévère.
– le décollement partiel du vitré, semble favoriser (pour des
raisons mécaniques ?) la prolifération rétinienne. Au contraire, un
décollement total du vitré d’ailleurs plus fréquent chez le
diabétique, est un facteur de protection de la prolifération
rétinienne.
– L’âge (> 50 ans) semble être un facteur indépendant de
protection vis-à-vis de la rétinopathie proliférante et de la
glomérulopathie diabétiques, mais c’est en revanche un facteur de
susceptibilité majeure de la neuropathie diabétique, expliquant que
l’on puisse observer chez des patients de 70 ans, une neuropathie
diabétique sévère en l’absence de toute rétinopathie.
– Le sexe masculin et la grande taille (en raison de la longueur
axonale ?) seraient des facteurs de susceptibilité de la neuropathie
diabétique.
– L’artérite des membres inférieurs, en majorant l’ischémie
neuronale, est également un facteur d’aggravation de la
neuropathie diabétique.
– L’hyperlipidémie serait un facteur d’aggravation de la
glomérulopathie diabétique, de même que plus généralement
l’ensemble des facteurs de risque d’athérosclérose, y compris les
antécédents familiaux d’athérome et l’insulinorésistance elle-même.
En effet, si près de 50 % des diabétiques insulinodépendants
développent une rétinopathie sévère, seulement la moitié d’entre
eux présentent une glomérulopathie clinique. Et si l’incidence
annuelle de la rétinopathie sévère reste stable, autour de 3 % après
20 ans de diabète, celle de la glomérulopathie s’effondre après 20
ans de diabète pour tomber à 3 ‰ après 30 ans d’évolution.
Autrement dit, le diabétique qui n’a pas développé de
glomérulopathie dans les 30 premières années de sa maladie, a un
risque très faible de la voir apparaître, même si son diabète a
toujours été mal équilibré et s’il a une rétinopathie sévère. Il existe
donc des facteurs de protection ou de susceptibilité de l’atteinte
glomérulaire. Ces facteurs sont essentiellement d’ordre
génétique [7], car plusieurs études ont montré l’existence d’une
agrégation familiale de la glomérulopathie diabétique. Les progrès
de la génétique moléculaire laissent espérer la détermination
prochaine des facteurs de susceptibilité de la microangiopathie
diabétique (parmi les nombreux gènes étudiés, citons les gènes de
l’enzyme de conversion de l’angiotensine, de l’angiotensinogène,
du facteur de Willebrand, des déterminants de la matrice
extracellulaire, etc). On pourra ainsi dépister les patients à haut
risque de microangiopathie, en particulier de glomérulopathie. En
attendant, force est de proposer à tous les diabétiques un objectif
glycémique les mettant, autant que faire se peut, à l’abri des
complications de microangiopathie.
Macroangiopathie diabétique
Par opposition à la microangiopathie qui touche la
microcirculation, on désigne sous le terme de macroangiopathie
diabétique, l’atteinte des artères musculaires allant de l’aorte
jusqu’aux petites artères distales d’un diamètre supérieur à 200 ím.
En réalité, la macroangiopathie diabétique associe deux maladies
artérielles distinctes :
– d’une part, l’athérosclérose qui semble histologiquement
identique à l’athérosclérose du non-diabétique ;
– d’autre part, l’artériosclérose, caractérisée par une prolifération
endothéliale et une dégénérescence de la média aboutissant à la
médiacalcose [4].
ÉPIDEMIOLOGIE : FRÉQUENCE ET GRAVITÉ [19, 6, 2]
Parallèlement aux progrès des traitements hypoglycémiants et antiinfectieux,
l’athérosclérose est devenue la principale cause de décès
des diabétiques, bien avant les comas métaboliques et les
complications infectieuses. En effet, 75 % des diabétiques décèdent
d’accident vasculaire, au premier rang desquels l’ischémie
coronarienne responsable de 50 % des décès. Lorsqu’on prend en
compte les facteurs de risque classiques tels que l’âge,
l’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie et le tabagisme, le
diabète entraîne un risque relatif modéré de 2 à 3, chez l’homme,
plus important de 4 à 5, chez la femme. En effet, en matière
d’athérosclérose, la femme diabétique perd son avantage naturel
sur l’homme avec un sex-ratio hommes diabétiques/femmes
diabétiques entre 1 et 2 alors qu’il se situe dans la population non
diabétique de moins de 50 ans entre 5 et 10.
En fait, le poids relatif des facteurs de risque vasculaires varie selon
la topographie artérielle. Ainsi, le diabète entraîne un risque relatif
d’athérosclérose hiérarchisé : de 1,5 à 2 pour les accidents
vasculaires cérébraux, de 2 à 4 pour l’insuffisance coronaire, de 5 à
10 pour l’artérite des membres inférieurs.
En réalité, les lésions anatomiques telles qu’on peut les diagnostiquer
par l’imagerie vasculaire non invasive (ou lors d’études autopsiques)
sont encore plus fréquentes chez le diabétique : environ 5 fois pour
l’insuffisance coronaire, 8 fois pour l’atteinte cervicocérébrale, 14 fois
pour l’artérite des membres inférieurs.
RÔLE DES FACTEURS DE RISQUE ET DE
L’HYPERGLYCÉMIE : CONSÉQUENCES CLINIQUES
Pour chaque facteur de risque vasculaire, il importe de répondre
aux questions suivantes :
_ S’agit-il d’un facteur causal ou seulement
d’un facteur lié à un autre facteur causal,
ou encore d’un facteur d’aggravation ?
À l’évidence, l’hyperglycémie est un facteur causal de la
microangiopathie diabétique, de même que l’hypertension
artérielle et l’hypercholestérolémie sont des facteurs étiologiques
de l’athérosclérose. Il n’en va pas de même en ce qui concerne les
liens unissant hyperglycémie et athérosclérose. L’hyperglycémie
apparaît plus ici comme un facteur lié à un facteur causal ou
surtout comme un facteur aggravant majorant l’effet délétère des
autres facteurs de risque au prorata du risque lui-même.
Autrement dit, plus le risque est élevé, plus la majoration par
l’hyperglycémie est grande, comme cela a été démontrée par
l’étude MR FIT [19].
_Existe-t-il un seuil à risque ou s’agit-il
d’un continuum et quel est le niveau global de risque ?
En matière d’athérosclérose coronarienne, il n’existe pas de seuil à
risque pour la pression artérielle ou pour le cholestérol, mais un
continuum avec un risque croissant parallèlement à l’élévation de la
pression artérielle et à l’augmentation du taux de low density
lipoproteins (LDL cholestérol). Lorsqu’il existe un continuum, fixer

une barre visant à séparer le « normal » du « pathologique » est
forcément arbitraire. Il est alors nécessaire pour le clinicien de fixer la
barre d’intervention en fonction du risque vasculaire global du
patient. On peut schématiquement distinguer trois niveaux de risque :
– un risque faible, ne relevant que de mesures hygiénodiététiques
et d’une surveillance régulière ;
– un risque moyen, justifiant si les mesures hygiénodiététiques
sont insuffisantes, une prescription médicamenteuse pour des
valeurs seuils assez élevées (par exemple 160/95 mmHg pour la
pression artérielle, 1,60 g/L pour le LDL cholestérol) avec des
objectifs adaptés (par exemple, moins de 140/90 mmHg pour la
pression artérielle, moins de 1,30 g/L pour le LDL cholestérol) ;
– un risque élevé (ce qui est le cas de la prévention secondaire et
de l’association de trois, ou plus, facteurs de risque distincts). Le
niveau d’intervention et les objectifs sont alors plus stricts (par
exemple, respectivement 140/90 mmHg et moins de 130/85
mmHg pour la pression artérielle, 1,30 g/L et moins de 1 g/L pour
le LDL cholestérol).
En ce qui concerne la majoration du risque coronarien par
l’hyperglycémie elle-même, les études internationales divergent.
Certaines ne montrent aucune corrélation, d’autres au contraire
démontrent l’existence d’un seuil à risque, mais pour des valeurs
glycémiques nettement plus basses que celles retenues pour la
définition du diabète. Bien qu’il n’y ait pas d’accord international
sur ces valeurs, on peut retenir 1,20 g/L à jeun et 1,40 g/L à la
deuxième heure de l’HGPO. Cela dit, contrairement au risque de
rétinopathie, le risque coronarien n’augmente pas parallèlement au
degré de l’hyperglycémie, si bien qu’en matière de
macroangiopathie, il semble que le bénéfice soit faible, voire nul
lorsque l’HbA1c s’abaisse de 9 à 8%, voire de 8 à 7%. Un bénéfice
ne pourrait être démontré que pour une quasi-normalisation de
l’HbA1c au-dessous de 6 % (soit une moyenne glycémique audessous
de 1,20 g/L). Resterait alors à évaluer le bénéfice
escompté, eu égard au risque encouru d’hypoglycémies.
_Quelle est la pathogénie de l’athérosclérose
du diabétique ?
Remarquons d’abord que le diabète respecte l’inégalité de
fréquence de l’athérosclérose selon les populations du globe. Ainsi,
le diabétique japonais a un taux faible d’athérosclérose comme la
population japonaise et le diabétique finnois a un taux élevé
comme la population non diabétique, bien que dans les deux cas,
le diabète soit un facteur de majoration du risque. Le diabète ne
semble donc pas intervenir directement, mais plutôt en
potentialisant les facteurs de risque d’athérosclérose, ou en
aggravant l’athérome constitué. Le diabète pourrait ainsi intervenir
de cinq manières différentes.
Association des facteurs de risque
Il comporte fréquemment une association des facteurs de risque
vasculaire. Ainsi, l’hypertension artérielle est 2 fois plus fréquente
chez les diabétiques que dans la population non diabétique, et
l’hyperlipidémie 5 à 10 fois plus fréquente, tandis que le tabagisme
est hélas aussi fréquent [10].
Augmentation de la sensibilité des tissus cibles
Le diabète entraînerait une augmentation de la sensibilité des tissus
cibles (cardiovasculaires) aux facteurs de risque vasculaire.
- Ainsi, l’hypertension artérielle aurait un effet délétère chez le
diabétique pour des valeurs de pression artérielle plus faibles que
celles observées dans la population non diabétique. Cette
sensibilité pourrait être due à l’accélération du vieillissement de la
paroi vasculaire par le diabète. La conséquence pratique est
importante puisque la majorité des auteurs s’accordent pour traiter
l’hypertension artérielle du diabétique de moins de 60 ans dès que
la pression artérielle dépasse 140/90 mmHg (après les précautions
et confirmations d’usage : avec un brassard adapté en cas d’obésité,
au repos, en l’absence de facteur de stress, à plusieurs reprises)
sans attendre les chiffres de 160/95 mmHg [9].
Il n’y a pas, à ce jour, d’argument physiopathologique pour modifier
les valeurs seuils du diagnostic d’hypercholestérolémie et
d’intervention médicamenteuse. Il n’en va pas de même en ce qui
concerne l’hypertriglycéridémie, bien qu’il s’agisse plus d’un
marqueur du risque d’athérosclérose que d’un agent causal. En effet,
20 à 50 % des diabétiques, en particulier des diabétiques non
insulinodépendants, présentent une hypertriglycéridémie. Celle-ci
évolue souvent parallèlement à l’hyperglycémie et à la surcharge
pondérale. Elle est due à une augmentation de la synthèse hépatique
des VLDL (very low density lipoproteins), stimulée par
l’hyperinsulinisme et à un défaut de dégradation des VLDL
circulantes par dysfonctionnement de la lipoprotéine lipase aggravé
par l’insulinorésistance. L’hypertriglycéridémie s’accompagne donc
d’un défaut de la voie métabolique, menant physiologiquement des
VLDL aux LDL. Témoignent de ce défaut, l’augmentation du taux
de remnants de VLDL (IDL) et du taux de formation de LDL petites
et denses, toutes lipoparticules hautement athérogènes [21], tandis que
le HDL2 cholestérol participant à l’épuration du cholestérol tissulaire
vers le foie, est diminué. En conséquence, la barre de 2 g/L adoptée
par les consensus internationaux pour le traitement de
l’hypertriglycéridémie, n’apparaît pas appropriée pour la population
diabétique. Bien qu’il n’y ait pas d’accord international, la plupart
des auteurs estiment qu’il faut intervenir pour des valeurs de
triglycérides supérieures à 1,50 g/L ou de HDL cholestérol inférieur
à 0,40 g/L chez la femme, et à 0,35 g/L chez l’homme.
Complications thrombotiques de l’athérosclérose
L’hyperglycémie pourrait favoriser les complications
thrombotiques de l’athérosclérose. Si le déséquilibre du diabète ne
semble pas responsable d’une athérosclérose plus sévère, il
pourrait jouer un rôle important dans la survenue des
complications thrombotiques d’un athérome déjà constitué. En
effet, l’hyperglycémie s’associe à des troubles de la crase sanguine
prothrombogènes réversibles avec le parfait équilibre glycémique :
– hyperfibrinémie, augmentation du facteur VIII de Willebrand ;
– augmentation du facteur VII corrélée à l’hypertriglycéridémie ;
– défaut de fibrinolyse.
Accélération du vieillissement de la paroi artérielle
L’hyperglycémie pourrait être un agent causal de l’accélération du
vieillissement de la paroi artérielle (artériosclérose) dont la
pathogénie fait intervenir :
– la glyco-oxydation des protéines, en particulier des protéines de
la matrice extracellulaire et notamment du collagène ;
– la dénervation sympathique des vaisseaux due à la
dysautonomie diabétique ;
– l’atteinte des vasa vasorum par la microangiopathie diabétique.
Cette artériosclérose serait responsable d’un défaut de compliance
artérielle, participant à l’autoaggravation de l’athérosclérose et
majorant son retentissement cardiaque. De plus, elle expliquerait
l’atteinte distale artériolaire dont l’association à l’athérome des
grosses artères rendrait compte de la gravité de l’ischémie tissulaire.
Rôle délétère en cas de nécrose tissulaire
Au cours d’un accident ischémique aigu responsable d’une nécrose
tissulaire, l’hyperglycémie pourrait jouer un rôle délétère comme
cela a été parfaitement démontré chez l’animal rendu diabétique

avant ligature artérielle. De même, plusieurs études ont montré
une corrélation entre l’HbA1C et le pronostic de l’accident
vasculaire. Le rôle délétère de l’hyperglycémie s’expliquerait par
deux raisons :
– d’une part hémorrhéologique, avec activation plaquettaire
thrombogène, défaut de fibrinolyse et surtout augmentation de la
viscosité sanguine notamment par défaut de déformabilité et
hyper-agrégabilité érythrocytaires ;
– d’autre part métabolique, avec augmentation de la production
locale de lactates aggravant l’acidose et l’hypoxie tissulaires. De
plus, l’augmentation des acides gras libres accompagnant le
déséquilibre du diabète, favorise les troubles du rythme cardiaque
en cas d’ischémie myocardique.
Cela justifie de ne pas aggraver l’hyperglycémie par une perfusion
glucosée lors de la survenue d’un accident vasculaire et de
chercher au contraire un équilibre glycémique optimal (glycémie
entre 1,20 et 1,60 g/L) en cas d’ischémie critique des membres
inférieurs, d’infarctus du myocarde ou d’accidents vasculaires
cérébraux avec une surveillance pluriquotidienne (6 à 8 fois/j) de
la glycémie capillaire, compte tenu du risque de l’hypoglycémie
sur ces terrains (trouble du rythme cardiaque, crise comitiale).
PARTICULARITÉS CLINIQUES
DE LA MACROANGIOPATHIE DIABÉTIQUE
_Tableaux cliniques
En pratique, on peut distinguer deux « tableaux cliniques » à haut
risque d’athérosclérose :
– d’une part le diabétique insulinodépendant (ou non
insulinodépendant) développant une glomérulopathie diabétique
associée le plus souvent à une rétinopathie sévère ischémique
ayant justifié une panphotocoagulation au laser. L’albuminurie
supérieure à 300 mg/24 heures et le déclin progressif de la fonction
glomérulaire s’accompagnent d’une hypertension artérielle, d’une
dyslipidémie, d’une tendance thrombogène et peut être d’une
rétention des produits terminaux de la glycation normalement
éliminés par le rein. L’ensemble de ces facteurs concourent à la
constitution d’une véritable angiopathie maligne associant
microangiopathie sévère, athérosclérose étendue, artériosclérose
accélérée. Le risque de mortalité coronarienne et d’amputation des
membres inférieurs est multiplié par 10 par rapport aux
diabétiques insulinodépendants de même âge n’ayant pas
d’atteinte rénale [12] ;
– d’autre part, le diabétique non insulinodépendant présentant
une obésité androïde : obésité faciotronculaire avec bosse de bison,
rapport taille/hanches supérieur à 0,80 chez la femme, à 0,95 chez
l’homme, contrastant avec une lipoatrophie relative des cuisses,
parfois une hypertrichose, voire un discret hirsutisme et un
syndrome des ovaires polymicrokystiques, une oligospanioménorrhée,
etc. Cette obésité androïde, et tout particulièrement
viscérale, est responsable d’une insulinorésistance métabolique
avec hyperinsulinisme, augmentation des acides gras libres (AGL),
augmentation de la synthèse des VLDL, rétention sodée,
augmentation du PAI1. Elle associe fréquemment, dans un ordre
d’apparition variable, une diminution de la tolérance glucidique,
une hypertension artérielle, une dyslipidémie (triglycérides élevés,
HDL cholestérol diminué), une hyperuricémie, avec un risque
élevé d’insuffisance coronaire [18, 5].
L’existence d’une microalbuminurie supérieure 30 mg/24 heures à
plusieurs reprises avec un examen cytobactériologique des urines
(ECBU) normal, semble faire le lien entre ces deux syndromes. En
effet, d’une part elle représente le premier symptôme d’une
glomérulopathie diabétique débutante, d’autre part elle témoigne
d’une souffrance endothéliale diffuse, conséquence du syndrome
d’insulinorésistance métabolique. Témoignent également de cette
souffrance endothéliale : l’élévation du facteur de Willebrand,
l’augmentation de la perméabilité capillaire, le défaut d’activité de
la lipoprotéine lipase, etc [20].
Ainsi, une microalbuminurie supérieure à 30 mg/24 heures à
plusieurs reprises, en l’absence d’autres pathologies
uronéphrologiques et de déséquilibre aigu du diabète, comporte
un risque de mortalité coronarienne multiplié par 3 dans les 10 ans
suivants. Elle est d’ailleurs souvent associée à une hypertrophie
ventriculaire gauche.
_ Complications de l’athérosclérose
Elles ont également un certain nombre de particularités cliniques
chez le diabétique en dehors de leur gravité même, marquée par
une mortalité globalement double de celle du non diabétique.
Accidents vasculaires cérébraux
Ils sont plus rarement hémorragiques chez le diabétique en dépit
de l’augmentation de la fréquence de l’hypertension artérielle. En
revanche, les micro-infarctus responsables de lacunes semblent
plus fréquents chez le diabétique, en particulier en cas
d’association diabète et hypertension artérielle [3].
Ischémie coronarienne
Elle est deux à trois fois plus souvent indolore chez le diabétique
que chez le non-diabétique. Cette absence de douleur ne semble
pas expliquée par une neuropathie végétative avec dénervation
sympathique cardiaque. L’infarctus du myocarde est ainsi très
souvent indolore, bien que plus rarement asymptomatique. Le
traitement de l’infarctus du myocarde ne diffère pas de celui des
non-diabétiques, mais il impose l’arrêt des hypoglycémiants oraux
et le recours à une insulinothérapie au moins transitoire, avec pour
objectif une glycémie entre 1,20 et 1,60 g/L. Le séjour en unité de
soins intensifs est souvent prolongé, en raison du risque de mort
subite retardée, en particulier en cas de dénervation cardiaque avec
allongement de QT (> 0,44 ms). Finalement la mortalité est double
à 1 mois, à 1 an et à 5 ans par rapport aux non diabétiques. Cette
surmortalité tient essentiellement à la fréquence de l’insuffisance
cardiaque séquellaire, en particulier chez la femme diabétique
obèse [1, 14, 17]. L’insuffisance cardiaque du diabétique peut être de
mécanismes multiples. Elle peut être secondaire à :
– un infarctus antérieur étendu plus fréquent ;
– à une cardiopathie ischémique avec infarctus rudimentaires
multiples passés inaperçus ;
– ou encore à une cardiomyopathie ni ischémique, ni hypertensive
secondaire à un « processus de vieillissement accéléré » du
myocarde, marqué initialement par un défaut du remplissage
diastolique, puis par une altération de la fonction systolique.
Au total, 9 % environ des patients présentant un infarctus du
myocarde sont des diabétiques connus, auxquels il faut ajouter 6 %
environ présentant une hyperglycémie supérieure à 1,40 g/L en
l’absence de diabète antérieurement connu. Une fois sur deux, il
s’agit en réalité d’un diabète méconnu dont témoigne l’élévation
de l’HbA1C, ou d’une intolérance aux hydrates de carbone qui
persistera après l’infarctus du myocarde. Mais une fois sur deux, il
s’agit d’une hyperglycémie de stress due à l’hypersécrétion des
hormones de contre-régulation témoignant de la gravité de la
situation hémodynamique et donc de mauvais pronostic.
En dehors de l’infarctus, le traitement de l’ischémie myocardique
ne diffère pas, que ce soit chez le diabétique ou le non-diabétique

Il en est de même en ce qui concerne les pontages coronaires et les
angioplasties, avec toutefois une mortalité périopératoire environ
double (5 % versus 2,5 %) et un risque de resténose après
angioplastie plus élevé [22].
Artérite des membres inférieurs
Elle se révèle parfois par une claudication intermittente avec sa
douleur constrictive en étau, imposant l’arrêt de la marche. En
réalité, cinq fois sur six cette douleur fait défaut en raison de la
coexistence d’une neuropathie diabétique. La survenue d’une
douleur nocturne des membres inférieurs peut faire évoquer une
artérite au stade III justifiant une exploration artérielle
(échodoppler, si besoin artériographie), avant l’apparition d’un
trouble trophique (stade IV). Mais il peut s’agir d’une douleur
neuropathique à prédominance nocturne. Cependant cette douleur,
loin de s’aggraver, cède plutôt à la marche. Elle est bilatérale,
volontiers à type de brûlure, de dysesthésie, de décharge
électrique, voire de broiement. Les pouls sont perçus, parfois
bondissants. Les pieds sont chauds. La trophicité de la peau et des
phanères est respectée. En cas de doute, l’exploration par
échodoppler et la mesure de la pression transcutanée en oxygène
permettent de faire la part de l’ischémie.
Outre l’association fréquente à une neuropathie responsable du
caractère indolore de l’ischémie, l’artérite des membres inférieurs
du diabétique est caractérisée par sa topographie : une fois sur trois
elle est proximale, bien corrélée aux facteurs de risque classiques
(hypertension artérielle, hyperlipidémie, tabagisme), une fois sur
trois elle est distale, siégeant au-dessous du genou et une fois sur
trois globale, proximale et distale. Par chance, même lorsqu’elle est
distale, une artère au-dessous de la cheville reste le plus souvent
perméable. La palpation d’un pouls pédieux n’élimine donc en rien
l’existence d’une artérite sévère des axes jambiers sus-jacents, mais
il est sûrement un des meilleurs arguments pronostiques de
l’artérite diabétique. En effet, cette persistance permet de réaliser
des pontages distaux (utilisant la veine saphène interne dévalvulée
in situ ou inversée), dans le cadre d’un sauvetage de membre
nécessité par une gangrène du pied [16]. L’artérite des membres
inférieurs du diabétique se révèle en effet trop souvent par un
trouble trophique avec début de gangrène secondaire à un
traumatisme même minime (frottement dans la chaussure, ongle
mal taillé blessant l’orteil voisin, ongle incarné, absence de
protection des talons lors de l’alitement prolongé, etc). La survenue
d’un tel trouble trophique avec nécrose ischémique, impose
toujours l’hospitalisation du patient pour explorations vasculaires
(échographie doppler, mesure de la pression transcutanée en
oxygène et artériographie) qui permettront une décision
thérapeutique de sauvetage. En effet, la gangrène, même limitée,
n’est jamais secondaire à une microangiopathie diabétique ; elle
témoigne toujours d’une atteinte des artères musculaires, même
s’il s’agit d’artères de petit calibre, et elle doit donc bénéficier, à
chaque fois que cela est possible, d’une revascularisation. Un geste
d’amputation « a minima » fait sans exploration vasculaire, risque
de ne jamais cicatriser et d’entraîner une aggravation secondaire
de l’ischémie avec amputation majeure.

Conclusion
La prévention de la microangiopathie diabétique passe par
l’équilibration du diabète avec pour objectif des glycémies
préprandiales inférieures à 1,40 g/L et une HbA1c inférieure à 7,5 %.
Cet objectif peut être atteint grâce à une optimisation du traitement
nécessitant une éducation spécialisée des patients. La prévention de
la macroangiopathie diabétique est moins codifiée. Elle nécessite une
thérapeutique plurifactorielle cohérente cherchant à corriger à la fois
l’hypertension, l’hyperlipidémie, l’hyperglycémie, les troubles de la
crase sanguine. Elle se heurte souvent à un défaut de compliance des
patients. Bien que le bénéfice sur le risque cardiovasculaire global du
traitement de l’insulinorésistance par des mesures hygiénodiététiques
soit aujourd’hui bien établi, le bénéfice des traitements
médicamenteux (metformine ou thiazolidinediones), reste à
démontrer.
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